根据中国古典名著《聊斋志异》改编。 　　秦汉年间，都尉王生（陈坤 饰）率王家军在西域苦战，并救回一女子小唯（周迅 饰）。王生并没有看到在他到来之前，小唯刚刚吞食完人心以保持人形。九霄美狐小唯对王生一见钟情，跟随他回家后以妹妹自居，眼看王生与佩容（赵薇 饰）夫妻情深，暗地里想取代佩容地位成为王生妻子。深爱着小唯且一直为她杀人取心的蜥蜴精小易几度向小唯表白，却被小唯怒吼而走。 　　城里越来越多的人死于心脏被挖，王生誓要查个水落石出，佩容已经觉得小唯异于常人且对丈夫有意。碍于王生对小唯的一片信任，她唯有去寻求当年负气出走的旧情人庞勇（甄子丹 饰）帮忙，而降魔者夏冰出于天命亦自告奋勇去除妖。 　　佩容所作一切但求王生安好，王生心痛佩容不相信自己，小唯委曲求全希冀得到爱情，庞勇和夏冰已蓄势待发。

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秦汉年间，都尉王生率王家军在西域与沙匪激战中救回一绝色女子，并带回江都王府。对方为九霄美狐小唯披人皮所变。其皮必须用人心养护，故小唯的隐形助手小易，一只沙漠蜥蜴修成的妖，每隔几天便杀人取心供奉小唯，以表对小唯的爱意，江都城因此陷入一片恐怖中。小唯因王家军首领王生勇猛英俊对其萌生爱意，并不停用妖术诱惑王生，想取代王生妻子佩蓉的地位。王家军前统领庞勇武功高强，与王生、佩蓉情同手足，并暗恋佩蓉。后佩蓉嫁给王生，庞勇辞官出走成为流浪侠士。佩蓉发现小唯爱恋自己的丈夫，并觉察到她不是常人，暗中求助庞勇求他救助王生

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小唯美貌无双但内心却冰冷寂寞，得不到温暖，她来人间寻找真爱慰藉自己冰冷的心，王生是唯一一个对她没有企图美色的男人，所以小唯对王生心生爱慕之情。人妖之恋还是挺让人动容的

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电影从汉代大漠的孤烟苍凉，到江南都城的小桥流水，导演选取了最能代表东方神韵的两处景观作为故事发生的主场景，北方的壮美与南方的柔美为影片定下了唯美的基调。